Пембролизумаб - Pembrolizumab

Пембролизумаб
Пембролизумаб 5DK3.png
От PDB вход 5dk3
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникГуманизированный (от мышь )
ЦельПД-1
Клинические данные
Торговые наименованияКейтруда
Другие именаМК-3475, ламбролизумаб
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa614048
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: D[1]
  • НАС: N (еще не классифицировано)[1]
  • не для беременных
Маршруты
администрация		Внутривенно
Класс препаратаПротивоопухолевые средства
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту) [2]
  • НАС: ℞-только
  • ЕС: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.234.370 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC6534ЧАС10004N1716О2036S46
Молярная масса146648.64 г · моль−1

Пембролизумаб (ранее ламбролизумаб, название бренда Кейтруда) это гуманизированное антитело используется в иммунотерапия рака. Это включает в себя лечение меланома, рак легких, рак головы и шеи, Лимфома Ходжкина, и рак желудка.[3] Это дается медленное введение в вену.[3]

Общие побочные эффекты включают усталость, скелетно-мышечную боль, снижение аппетита, кожный зуд (зуд), диарею, тошноту, сыпь, лихорадку (гипертермию), кашель, затрудненное дыхание (одышку), запор, боль и боль в животе.[4][3] Это антитело изотипа IgG4, которое блокирует защитный механизм раковых клеток и тем самым позволяет иммунной системе их уничтожить. Он нацелен на белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) рецептор лимфоцитов. Он работает путем нацеливания на клеточный путь белков, обнаруженных в иммунных клетках организма и некоторых раковых клетках, известных как PD-1 / PD-L1.[4]

Пембролизумаб был одобрен для медицинского применения в США в 2014 году.[3] В 2017 году США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило его для любой неоперабельной или метастатической солидной опухоли с определенными генетическими аномалиями (несоответствие ремонта дефицит или микроспутниковая нестабильность ).[5] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[6]

Медицинское использование

Микрофотография показывающий PD-L1-положительную немелкоклеточную карциному легкого. PD-L1 иммуноокрашивание

По состоянию на 2019 год, пембролизумаб используется в виде внутривенной инфузии для лечения неоперабельных или метастатических меланома, метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) в определенных ситуациях в качестве лечения первой линии при метастатическом раке мочевого пузыря у пациентов, которые не могут получать химиотерапию на основе цисплатина и имеют высокие уровни PD-L1, в качестве лечения второй линии для лечения плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), после химиотерапия на основе платины, для лечения взрослых и детей с рефрактерной классической Лимфома Ходжкина (cHL) и рецидивирующий местнораспространенный или метастатический плоскоклеточный рак пищевода.[7][8][9][10][11][12][13][14]

При НМРЛ пембролизумаб является препаратом первой линии, если рак чрезмерно экспрессируется. PD-L1, лиганд рецептора PD-1, и рак не имеет мутаций в EGFR или в ALK; если химиотерапия уже проводилась, то пембролизумаб можно использовать в качестве лечения второй линии, но если рак имеет мутации EGFR или ALK, сначала следует использовать агенты, направленные на эти мутации.[7][15] Оценка PD-L1 выражение должно проводиться с подтвержденным и утвержденным сопутствующая диагностика.[7][12]

В 2017 году США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрил пембролизумаб для лечения любой неоперабельной или метастатической солидной опухоли с определенными генетическими аномалиями (несоответствие ремонта дефицит или микроспутниковая нестабильность ).[5][16] Это был первый раз, когда FDA одобрило лекарство от рака на основе генетики опухоли, а не типа ткани или локализации опухоли;[требуется медицинская цитата ] поэтому пембролизумаб представляет собой так называемый тканезависимый препарат.[требуется медицинская цитата ]

В Европейском Союзе пембролизумаб показан при:

  • лечение запущенной (неоперабельной или метастатической) меланомы у взрослых в виде монотерапии.[17]
  • адъювантное лечение взрослых с меланомой III стадии и поражением лимфатических узлов, перенесших полную резекцию, в виде монотерапии.[17]
  • лечение первой линии метастатической немелкоклеточной карциномы легкого (НМРЛ) у взрослых, опухоли которых экспрессируют PD-L1 с показателем доли опухоли ≥ 50% (TPS) без EGFR или ALK-положительных мутаций опухоли в качестве монотерапии.[17]
  • лечение первой линии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ у взрослых, опухоли которых не имеют EGFR или ALK-положительных мутаций, в сочетании с пеметрекседом и химиотерапией платиной.[17]
  • лечение первой линии метастатического плоскоклеточного НМРЛ у взрослых в сочетании с карбоплатином и паклитакселом или наб-паклитакселом.[17]
  • лечение местнораспространенного или метастатического НМРЛ у взрослых, опухоли которых экспрессируют PD-L1 с уровнем TPS ≥ 1% и которые ранее получали по крайней мере один режим химиотерапии. Люди с EGFR или ALK-положительными опухолевыми мутациями также должны были получить таргетную терапию до получения Кейтруды в качестве монотерапии.[17]
  • лечение взрослых с рецидивной или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (cHL), которым не удалось провести трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT) и брентуксимаб ведотин (BV), или которые не подходят для трансплантации и не прошли BV в качестве монотерапии.[17]
  • лечение местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы у взрослых, которые ранее получали химиотерапию, содержащую платину, в качестве монотерапии.[17]
  • лечение местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы у взрослых, которые не подходят для химиотерапии, содержащей цисплатин, и чьи опухоли экспрессируют PD L1 с комбинированной положительной оценкой (CPS) ≥ 10 в качестве монотерапии.[17]
  • лечение первой линии метастатической или неоперабельной рецидивирующей плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) у взрослых, опухоли которых экспрессируют PD-L1 с CPS ≥ 1, в качестве монотерапии или в сочетании с химиотерапией платиной и 5-фторурацилом (5-FU).[17]
  • лечение рецидивирующего или метастатического HNSCC у взрослых, опухоли которых экспрессируют PD-L1 с TPS ≥ 50% и прогрессируют после или после химиотерапии, содержащей платину, в качестве монотерапии.[17]
  • лечение первой линии запущенной почечно-клеточной карциномы (ПКР) у взрослых в сочетании с акситинибом.[17]

В июне 2020 года FDA одобрило новое показание для пембролизумаба в качестве терапии первой линии для людей с неоперабельным или метастатическим раком кишечника с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI ‑ H) или дефицитом репарации несоответствия (dMMR).[4] Это одобрение знаменует собой первую иммунотерапию, одобренную для этой группы населения в США в качестве лечения первой линии, которая назначается людям без химиотерапии.[4]

Противопоказания

Если человек принимает кортикостероиды или иммунодепрессанты, прием этих препаратов следует прекратить до начала приема пембролизумаба, поскольку они могут влиять на действие пембролизумаба; их можно использовать после того, как пембролизумаб начал бороться с побочными эффектами иммунной системы.[8]

Женщинам детородного возраста при приеме пембролизумаба следует использовать противозачаточные средства; его не следует назначать беременным женщинам, поскольку исследования на животных показали, что он может уменьшить толерантность к плоду, увеличивая риск выкидыша. Неизвестно, присутствует ли пембролизумаб в грудном молоке.[8]

По состоянию на 2017 год, препарат не тестировался на людях с активными инфекциями (включая любую инфекцию ВИЧ, гепатита В или С), заболеваниями почек или печени, активными ЦНС метастазы, активное системное аутоиммунное заболевание, интерстициальное заболевание легких, предшествующая пневмония и люди с тяжелой реакцией на другое моноклональное антитело в анамнезе.[8][нуждается в обновлении ]

Побочные эффекты

У людей наблюдались тяжелые реакции на пембролизумаб, связанные с инфузией. Также наблюдались серьезные иммунные побочные эффекты, включая воспаление легких (включая смертельные случаи) и воспаление эндокринных органов, которое вызывало воспаление гипофиза, из щитовидная железа (вызывая как гипотиреоз и гипертиреоз у разных людей) и панкреатит, вызвавший Диабет 1 типа и диабетический кетоацидоз; Некоторым людям в результате пришлось пройти пожизненную гормональную терапию (например, инсулинотерапию или гормоны щитовидной железы). У людей тоже было воспаление толстой кишки, воспаление печени, воспаление почек из-за препарата.[8][18]

Обычными побочными реакциями были усталость (24%), сыпь (19%), зуд (зуд) (17%), диарея (12%), тошнота (11%) и боль в суставах (артралгия) (10%).[8]

Другие побочные эффекты, возникающие у 1–10% людей, принимающих пембролизумаб, включают анемию, снижение аппетита, головную боль, головокружение, нарушение вкусовых ощущений, сухость глаз, высокое кровяное давление, боль в животе, запор, сухость во рту, тяжелую кожу. реакции, витилиго, различные виды угрей, сухость кожи, экзема, мышечные боли, боль в конечностях, артрит, слабость, отек, лихорадка, озноб, миастения и симптомы гриппа.[8]

Механизм действия

Пембролизумаб - это терапевтическое антитело который связывает и блокирует PD-1, расположенный на лимфоцитах. Этот рецептор обычно отвечает за предотвращение атаки иммунной системы собственных тканей организма; это так называемый иммунный контрольно-пропускной пункт.[19][20] Обычно рецептор PD-1 на активированных Т-клетках связывается с лигандами PD-L1 или PD-L2 на других клетках, дезактивируя потенциальный опосредованный Т-клетками иммунный ответ против нормальных клеток в организме.[21][22] Многие виды рака вырабатывают такие белки, как PD-L1, которые связываются с PD-1, тем самым подавляя способность организма убивать рак самостоятельно.[12][19] Ингибирование PD-1 на лимфоцитах предотвращает его связывание с лигандами, которые деактивируют иммунный ответ, позволяя иммунной системе нацеливаться и разрушать раковые клетки;[23] этот же механизм также позволяет иммунной системе атаковать сам организм, и ингибиторы контрольных точек как пембролизумаб, в результате возникают побочные эффекты иммунной дисфункции.[20]

Опухоли с мутациями, вызывающими нарушения Ремонт несоответствия ДНК, что часто приводит к микроспутниковая нестабильность, имеют тенденцию генерировать много мутировавших белков, которые могут служить опухолевые антигены; пембролизумаб, по-видимому, облегчает удаление любой такой опухоли иммунной системой, не позволяя системе самоконтроля блокировать выведение.[12][24]

Фармакология

Поскольку пембролизумаб выводится из кровотока неспецифическим катаболизм, без метаболизма лекарственные взаимодействия ожидаются, и исследования путей выведения не проводились.[8] Системный клиренс составляет около 0,2 л / день, а конечный период полураспада составляет около 25 дней.[8]

Химия и производство

Пембролизумаб - это иммуноглобулин G4, с вариабельной областью против человеческого рецептора PD-1, гуманизированный мышиный моноклональный [228-L-пролин (H10-S> P)] дисульфид тяжелой цепи γ4 (134-218 ') и гуманизированный мышиный моноклональный димер легкой цепи κ (226-226:229-229) -бисдисульфид.[25]

Производится рекомбинантно в Яичник китайского хомяка (CHO) клетки.[26][17]

История

Пембролизумаб был изобретен учеными Грегори Карвеном, Хансом ван Эненнаамом и Джоном Дулосом в Органон после чего они работали с Совет медицинских исследований по технологиям (который стал LifeArc), начиная с 2006 г., для гуманизации антитела; Schering-Plough приобрела Органон в 2007 году и Merck & Co. два года спустя приобрела Schering-Plough.[27] Карвен, ван Эненнаам и Дулос были признаны изобретателями года Фондом образования владельцев интеллектуальной собственности в 2016 году.[28]

Программа разработки пембролизумаба считалась высокоприоритетной в компании "Органон", но невысокой в ​​"Шеринге", а затем в "Мерк". В начале 2010 года Merck прекратил разработку и начал готовиться к лишению лицензии.[29] Позже, в 2010 г., ученые из Бристоль Майерс Сквибб опубликовал статью в Медицинский журнал Новой Англии показывая, что их ингибитор контрольной точки, ипилимумаб (Ервой) продемонстрировал большие надежды в лечении метастатической меланомы.[30] и что второй ингибитор контрольной точки Bristol-Myers Squibb, ниволумаб, (Опдиво) тоже было многообещающим.[29] В то время у Merck не было особых обязательств или опыта в области онкологии или иммунотерапии, но она поняла возможность и решительно отреагировала, повторно активировав программу и заполнив IND к концу 2010 г.[29] Например, Мартин Хубер был одним из немногих высокопоставленных сотрудников Merck, имевших большой опыт в разработке лекарств от рака легких, но он был переведен в высшее руководство и больше не участвовал в разработке продуктов. Он ушел со своей должности и возглавил клиническую разработку пембролизумаба для лечения рака легких.[29]

Ученые компании выступили за разработку сопутствующая диагностика и ограничение тестирования препарата только пациентами с биомаркеры показывая, что они, вероятно, ответят, и получил согласие от руководства. Некоторые люди, в том числе акционеры и аналитики, раскритиковали это решение, поскольку оно ограничивало потенциальный размер рынка для препарата, в то время как другие утверждали, что оно увеличивает шансы доказать, что препарат будет работать, и ускорит клинические испытания. (Для испытаний потребуется меньшее количество пациентов из-за вероятности большего эффекта.) Быстрое продвижение и снижение риска неудачи были важны для того, чтобы догнать Bristol-Myers Squibb, которая опережала Merck примерно на пять лет.[29] Фаза I исследования началась в начале 2011 года, и Эрик Рубин, руководивший исследованием меланомы, выступил за расширение исследования и сумел добиться его, пока оно не охватило около 1300 человек. Это было крупнейшее исследование фазы I, когда-либо проводившееся в онкологии, в котором пациенты были примерно разделены на меланому и рак легких.[29]

В 2013 году компания Merck тихо подала заявку и выиграла революционная терапия обозначение препарата. Этот регуляторный путь был новым в то время и не был хорошо изучен. Одним из его преимуществ является то, что FDA США проводит более частые встречи с разработчиками лекарств, что снижает риск ошибок или недоразумений разработчиков, возникающих между ожиданиями регулирующих органов и тем, что хотят делать разработчики. Это было первое использование компанией Merck этого обозначения, и снижение нормативного риска было одной из причин, по которой руководство было готово направить ресурсы компании на развитие.[29]

В 2013 г. Название, принятое в США (USAN) название было изменено с ламбролизумаба на пембролизумаб.[25] В том же году результаты клинических испытаний запущенной меланомы были опубликованы в Медицинский журнал Новой Англии.[31] Это было частью большого исследования фазы I NCT01295827.[32]

4 сентября 2014 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило пембролизумаб под Программа ускоренного развития.[33] Он одобрен для использования после лечения ипилимумаб, или после лечения ипилимумабом и Ингибитор BRAF в продвинутых меланома пациенты, которые носят BRAF мутация.[34]

По состоянию на 2015 год, единственными лекарствами, нацеленными на PD-1 / PD-L1, на рынке были пембролизумаб и ниволумаб, клинические разработки в классе лекарств, покрываемых Нью-Йорк Таймс.[35]

К апрелю 2016 года компания Merck подала заявку на разрешение на продажу препарата в Японии и подписала соглашение с Taiho Pharmaceutical чтобы совместно продвигать это там.[36]

В июле 2015 года пембролизумаб получил разрешение на продажу в Европе.[8][37][17]

2 октября 2015 г. FDA США одобрило пембролизумаб для лечения метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) у пациентов, опухоли которых экспрессируют PD-L1 и кто не прошел лечение с другими химиотерапевтический агенты.[38]

В июле 2016 года FDA США приняло в приоритетном порядке заявку на рецидив или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) после химиотерапии на основе платины.[39] Они предоставили ускоренное утверждение на пембролизумаб в качестве лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим (HNSCC) («независимо от окрашивания PD-L1») после прогрессирования химиотерапии на основе платины на основе уровень объективных ответов (ORR) в исследовании Phase Ib KEYNOTE-012 в августе того же года.[40][41] Полное одобрение зависело от результатов исследования фазы III KEYNOTE-040 (NCT02252042), которое длилось до января 2017 года.[41]

В мае 2017 г. пембролизумаб получил ускоренное одобрение FDA США для использования при любой неоперабельной или метастатической солидной опухоли с Нарушения репарации несоответствия ДНК или микроспутник нестабильность - высокое состояние (или, в случае рака толстой кишки, опухоли, прогрессирующие после химиотерапии).[42] Это одобрение стало первым случаем, когда FDA одобрило маркетинг лекарственного средства только на основании наличия генетической мутации, без каких-либо ограничений в отношении локализации рака или типа ткани, в которой он возник.[42][16][24][43] Одобрение было основано на клиническом исследовании 149 пациентов с раком с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом репарации несоответствий, которые приняли участие в одном из пяти исследований с одной группой. Девяносто пациентов страдали колоректальным раком, а 59 пациентов имели один из 14 других типов рака. Частота объективного ответа для всех пациентов составила 39,6%. Показатели ответа были одинаковыми для всех типов рака, в том числе 36% при колоректальном раке и 46% при других типах опухолей. Примечательно, что было 11 полных ответов, а остальные - частичные. Ответы длились не менее шести месяцев у 78% респондентов.[24] Поскольку клиническое испытание было довольно небольшим, Merck обязана провести дальнейшие постмаркетинговые исследования, чтобы убедиться в достоверности результатов.[44] Пембролизумабу был присвоен статус орфанного препарата для лечения МРЛ в октябре 2017 года.[45]

В июне 2018 года FDA США одобрило пембролизумаб для использования как при рак шейки матки для пациентов с положительным PD-L1[46] и для лечения взрослых и детей с рефрактерными первичная крупноклеточная B-клеточная лимфома средостения (PMBCL), или у которых рецидив произошел после двух или более предшествующих курсов терапии.[47]

В августе 2018 года FDA США обновило информацию о назначении пембролизумаба. атезолизумаб требовать использования сопутствующего диагностического теста, одобренного FDA, для определения уровней PD-L1 в опухолевой ткани у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые не соответствуют критериям цисплатина.[48] 16 августа 2018 года FDA одобрило тест Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx (Dako North America, Inc.) в качестве сопутствующего диагностического средства для выбора пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые не подходят для лечения пембролизумабом по цисплатину.[48] Анализ 22C3 определяет экспрессию PD-L1 с использованием комбинированной положительной оценки (CPS), оценивающей окрашивание PD-L1 в опухолевых и иммунных клетках.[48] По состоянию на август 2018 г.пембролизумаб показан для лечения пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые не подходят для химиотерапии, содержащей цисплатин, и чьи опухоли экспрессируют PD-L1 [комбинированный положительный показатель (CPS) ≥ 10], как определено с помощью теста, одобренного FDA. или у пациентов, которые не подходят для какой-либо химиотерапии, содержащей платину, независимо от статуса PD-L1.[48]

В ноябре 2018 года FDA США предоставило ускоренное разрешение на применение пембролизумаба для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые ранее получали лечение сорафениб.[49]

В феврале 2019 года FDA США одобрило пембролизумаб для адъювантного лечения пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов после полной резекции.[50] FDA удовлетворило заявку орфанный препарат обозначение.[50]

В июне 2019 года FDA США предоставило ускоренное разрешение на применение пембролизумаба для пациентов с метастатическая мелкая клетка рак легких (SCLC) с прогрессированием заболевания на фоне химиотерапии на основе платины или после нее и по крайней мере одной другой предшествующей линии терапии,[45] и FDA одобрило пембролизумаб для лечения первой линии пациентов с метастатической или неоперабельной рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC).[51] Пембролизумаб был одобрен для использования в комбинации с платиной и фторурацилом (FU) для всех пациентов и в качестве единственного агента для пациентов, опухоли которых выражают PD ‑ L1 (комбинированный положительный показатель [CPS] ≥1), как определено с помощью теста, одобренного FDA.[51] FDA также расширило предполагаемое использование набора PD-L1 IHC 22C3 PharmDx, включив его использование в качестве сопутствующего диагностического устройства для отбора пациентов с HNSCC для лечения пембролизумабом в качестве единственного агента.[51]

В июле 2019 года FDA одобрило пембролизумаб для пациентов с рецидивирующей, местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода (ESCC), опухоли которых экспрессируют PD-L1 (комбинированный положительный показатель [CPS] ≥10), согласно определению FDA- одобренный тест с прогрессированием заболевания после одного или нескольких предшествующих курсов системной терапии.[13] FDA также одобрило новое использование набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDx в качестве сопутствующего диагностического устройства для отбора пациентов по указанным выше показаниям.[13]

В июне 2020 г. США FDA одобрил пембролизумаб в качестве монотерапии для лечения взрослых и педиатрических пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями с высоким мутационным бременем (TMB-H) [≥10 мутаций / мегабаза (mut / Mb)] солидными опухолями, как определено с помощью теста, одобренного FDA, которые прогрессировали после предшествующего лечения и у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.[52]

Общество и культура

На момент запуска (конец 2014 г.) пембролизумаб стоил 150 000 долларов в год.[53]

Исследование

В 2015 году Merck сообщил о результатах по 13 типам рака; большое внимание было уделено первым результатам в рак головы и шеи.[12][54][55]

По состоянию на май 2016 г., пембролизумаб проходил клинические испытания фазы IB для тройной отрицательный рак груди (TNBC), рак желудка, уротелиальный рак, и рак головы и шеи (все в рамках исследования «Keynote-012») и в фазе II исследования TNBC (исследование «Keynote-086»).[56] В июне 2016 года в ASCO компания Merck сообщила, что программа клинических разработок была направлена ​​примерно на 30 видов рака и что она проводила более 270 клинических испытаний (около 100 в сочетании с другими методами лечения) и четыре исследования, позволяющих регистрацию, находятся в процессе.[57]

Результаты клинического исследования фазы III в тройной отрицательный рак груди были опубликованы в Annals of Oncology в октябре 2019 года.[58]

Результаты клинического исследования фазы II в Карцинома из клеток Меркеля сообщалось в Медицинский журнал Новой Англии в июне 2016 г.[59]

Результаты клинических испытаний на людях с неизлечимыми метастазами, возникающими из различных солидных опухолей, были опубликованы в Наука в 2017 году.[60]

Клиническое исследование фазы III в сочетании с эпакадостат, Индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO1) ингибитор лечение меланомы завершилось в 2019 году.[12][61]

Смотрите также

использованная литература

  • Эта статья включаетматериалы общественного достояния от Министерство здравоохранения и социальных служб США документ: Бала С., Наир А., Лемери С., Маркус Л., Голдберг К. Б., Паздур Р. "FDA D.I.S.C.O .: Первая стенограмма одобрения агностика ткани / участка".CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  1. ^ а б «Пембролизумаб (Кейтруда) Применение во время беременности». Drugs.com. 24 сентября 2019 г.. Получено 10 января 2020.
  2. ^ «Кейтруда 50 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). 7 апреля 2020. Получено 30 апреля 2020.
  3. ^ а б c d «Монография по пембролизумабу для профессионалов». Drugs.com. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 15 июля 2019.
  4. ^ а б c d «FDA одобряет иммунотерапию первой линии для пациентов с метастатическим колоректальным раком MSI-H / dMMR». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 29 июн 2020. Получено 29 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  5. ^ а б Синь Николай Л; Teng, Michele W L; Мок, Тони С. К.; Су, Росс А. (2017). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». Ланцет онкологии. 18 (12): e731 – e741. Дои:10.1016 / с1470-2045 (17) 30607-1. PMID  29208439.
  6. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ а б c «Кейтруда-пембролизумаб для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора Кейтруда-пембролизумаб для инъекций, раствор». DailyMed. 17 сентября 2019 г.. Получено 10 января 2020.
  8. ^ а б c d е ж г час я j «Кейтруда 50 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий - Краткая характеристика продукта (SmPC)». (emc). 25 ноября 2019 г.. Получено 10 января 2020.
  9. ^ Редман, Джейсон М .; Гибни, Джеффри Т .; Аткинс, Майкл Б. (6 февраля 2016 г.). «Успехи иммунотерапии меланомы». BMC Медицина. 14 (1): 20. Дои:10.1186 / s12916-016-0571-0. ЧВК  4744430. PMID  26850630.
  10. ^ Фуредер, Торстен (20 июня 2016 г.). «Иммунотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи». Памятка - Журнал европейской медицинской онкологии. 9 (2): 66–69. Дои:10.1007 / s12254-016-0270-8. ЧВК  4923082. PMID  27429658.
  11. ^ «Пембролизумаб (Кейтруда) при классической лимфоме Ходжкина». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 14 марта 2017 г.. Получено 12 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  12. ^ а б c d е ж Синь Николай Л; Teng, Michele W L; Мок, Тони С. К.; Су, Росс А. (2017). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». Ланцет онкологии. 18 (12): e731 – e741. Дои:10.1016 / с1470-2045 (17) 30607-1. PMID  29208439.
  13. ^ а б c «FDA одобрило пембролизумаб для лечения запущенного плоскоклеточного рака пищевода». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 30 июля 2019 г.. Получено 10 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  14. ^ "Использование ингибиторов контрольных точек изменено при раке мочевого пузыря". Национальный институт рака. 26 июля 2018.
  15. ^ Чен, Хунбинь; Вачани, Панкит (сентябрь 2016 г.). «В центре внимания пембролизумаб при немелкоклеточном раке легкого: доказательства на сегодняшний день». ОнкоЦели и терапия. 9: 5855–5866. Дои:10.2147 / ott.s97746. ЧВК  5045223. PMID  27713639.
  16. ^ а б «FDA предоставило ускоренное одобрение пембролизумаба для первого показания, не зависящего от ткани / участка». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 23 мая 2017. Получено 10 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  17. ^ а б c d е ж г час я j k л м п «Кейтруда ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 30 апреля 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  18. ^ Линарду, Елена; Гогас, Хелен (июль 2016). «Управление токсичностью иммунотерапии у пациентов с метастатической меланомой». Анналы трансляционной медицины. 4 (14): 272. Дои:10.21037 / атм.2016.07.10. ЧВК  4971373. PMID  27563659.
  19. ^ а б Buqué A, Bloy N, Aranda F, Castoldi F, Eggermont A, Cremer I, Fridman WH, Fucikova J, Galon J, Marabelle A, Spisek R, Tartour E, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L (июль 2010 г.). «Путь PD-1 в толерантности и аутоиммунитете». Иммунологические обзоры. 236: 219–42. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2010.00923.x. ЧВК  2919275. PMID  20636820.
  20. ^ а б Буке, Айцибер (апрель 2015 г.). «Наблюдение за испытаниями: иммуномодулирующие моноклональные антитела по онкологическим показаниям». Онкоиммунология. 4 (4): e1008814. Дои:10.1080 / 2162402x.2015.1008814. ЧВК  4485728. PMID  26137403.
  21. ^ Райли, Джеймс Л. (2009-5-21). «Передача сигналов PD-1 в первичных Т-клетках». Иммунологические обзоры. 229 (1): 114–125. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2009.00767.x. ISSN  0105-2896. ЧВК  3424066. PMID  19426218. Проверить значения даты в: | дата = (Помогите)
  22. ^ "https://www.cancer.gov/publications/ dictionaries/cancer-drug/def/pembrolizumab?redirect=true". www.cancer.gov. 2 февраля 2011 г.. Получено 3 декабря 2020. Внешняя ссылка в | название = (Помогите)
  23. ^ Pardoll DM (март 2012 г.). «Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака». Обзоры природы Рак. 12 (4): 252–64. Дои:10.1038 / nrc3239. ЧВК  4856023. PMID  22437870.
  24. ^ а б c Бала С., Наир А., Лемери С. и др. (30 мая 2017 г.). "FDA D.I.S.C.O .: Первая стенограмма одобрения агностика ткани / участка". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  25. ^ а б «Заявление о непатентованном названии, принятое Советом USAN» (PDF). AMA ASSN. 27 ноября 2013 г.
  26. ^ «Отчет об оценке: Кейтруда. Процедура № EMEA / H / C / 003820/0000» (PDF). Европейское агентство по лекарствам (EMA). 21 мая 2015.
  27. ^ «Блокировка разблокировки КПП». Переводчик. 9 августа 2016.
  28. ^ «Изобретатели года». Дайджест изобретателей. Получено 8 мая 2017.
  29. ^ а б c d е ж г Шайвиц, Дэвид (26 июля 2017 г.). «Поразительная история нового блокбастера Merck по борьбе с раком». Forbes.
  30. ^ Ходи Ф.С., О'Дей С.Дж., Макдермотт Д.Ф. и др. (Август 2010 г.). «Повышение выживаемости с ипилимумабом у пациентов с метастатической меланомой». Медицинский журнал Новой Англии. 363 (8): 711–723. Дои:10.1056 / nejmoa1003466. ISSN  0028-4793. ЧВК  3549297. PMID  20525992.
  31. ^ Хамид О, Роберт С., Дауд А. и др. (Июль 2013). «Безопасность и опухолевые реакции на ламбролизумаб (анти-PD-1) при меланоме». Медицинский журнал Новой Англии. 369 (2): 134–44. Дои:10.1056 / nejmoa1305133. ЧВК  4126516. PMID  23724846.
  32. ^ Номер клинического исследования NCT01295827 на «Исследование пембролизумаба (MK-3475) у участников с прогрессирующей местно-распространенной или метастатической карциномой, меланомой или немелкоклеточной карциномой легкого (P07990 / MK-3475-001 / KEYNOTE-001) (KEYNOTE-001)» на ClinicalTrials.gov
  33. ^ «FDA одобряет Keytruda для лечения меланомы на поздних стадиях» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 4 сентября 2014 года. Архивировано с оригинал 27 декабря 2015 г.. Получено 24 декабря 2015. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  34. ^ «FDA одобряет лекарство против PD-1 для лечения запущенной меланомы». Cancenetwork.com.
  35. ^ Поллак, Эндрю (29 мая 2015 г.). «Новый класс лекарств показывает большие перспективы в лечении рака». Нью-Йорк Таймс. Получено 30 мая 2015.
  36. ^ «Merck & Co и Taiho будут совместно продвигать пембролизумаб для иммунотерапии рака в Японии». Фармацевтическое письмо. 13 апреля 2016 г.
  37. ^ "Главная страница Кейтруда на ЕМА". Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 10 ноября 2016.
  38. ^ «FDA одобрило Keytruda для лечения запущенного немелкоклеточного рака легкого» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2 октября 2015 г. Архивировано с оригинал 8 ноября 2015 г.. Получено 12 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  39. ^ Определены потенциальные биомаркеры пембролизумаба при раке головы и шеи. Июль 2016
  40. ^ «пембролизумаб (Кейтруда)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 5 августа 2016 г.. Получено 10 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  41. ^ а б FDA одобрило пембролизумаб для лечения рака головы и шеи. Август 2016 г.
  42. ^ а б «FDA одобряет первое лечение рака любой солидной опухоли с определенной генетической особенностью». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 23 мая 2017. Получено 10 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  43. ^ Ледфорд, Хайди (24 мая 2017 г.). «Тканево-независимый противораковый препарат получает ускоренное одобрение регулирующего органа США». Природа. Дои:10.1038 / природа.2017.22054.
  44. ^ «Уведомление об ускоренном утверждении: BLA 125514 / S-14» (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 23 мая 2017. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  45. ^ а б «FDA одобрило пембролизумаб для лечения метастатического мелкоклеточного рака легкого». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 17 июня 2019 г.. Получено 10 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  46. ^ «FDA одобряет пембролизумаб для лечения запущенного рака шейки матки с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии». ASCO. 12 июн 2018. Получено 13 июн 2018.
  47. ^ «FDA одобряет пембролизумаб для лечения рецидивирующего или рефрактерного PMBCL». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 13 июн 2018. Получено 16 июн 2018. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  48. ^ а б c d «FDA обновляет информацию о предписаниях для Keytruda и Tecentriq». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (Пресс-релиз). 16 августа 2018 г.. Получено 10 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  49. ^ «FDA ускоряет одобрение пембролизумаба для лечения гепатоцеллюлярной карциномы». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 9 ноября 2018 г.. Получено 10 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  50. ^ а б «FDA одобряет пембролизумаб для адъювантного лечения меланомы». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 15 февраля 2019 г.. Получено 10 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  51. ^ а б c «FDA одобряет пембролизумаб для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи первой линии». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 10 июн 2019. Получено 10 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  52. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (17 июня 2020 г.). «FDA одобрило пембролизумаб для взрослых и детей с солидными опухолями TMB-H». FDA.
  53. ^ Amgen установила рекордную цену в $ 178 тысяч на редкий препарат от лейкемии Blincyto
  54. ^ Тиммерман, Люк (2 июня 2015 г.). "Обсуждение ASCO: сияние иммунотерапии, надежда на опухоли головного мозга и великие дебаты о ценах на лекарства от рака". Forbes.
  55. ^ Адамс, Кэтрин Т. (24 июля 2015 г.). «Иммунотерапия рака - и ее стоимость - занимают центральное место на ежегодном заседании ASCO в 2015 году». Интернет-журнал Managed Care Magazine.
  56. ^ Дженкинс, Кристин (5 мая 2016 г.). «Кейтруда впечатляет тройным отрицательным раком груди». MedPage сегодня.
  57. ^ «Merck & Co обновляет выводы Кейтруды в ASCO». Фармацевтическое письмо. 10 июня 2016 г.
  58. ^ Шмид П., Кортес Дж., Дент Р. и др. (2019). «КЛЮЧ-522: Фаза III исследования пембролизумаба (пембро) + химиотерапия (химиотерапия) по сравнению с плацебо (пбо) + химиотерапия в качестве неоадъювантного лечения, с последующим применением пембро по сравнению с пбо в качестве адъювантного лечения раннего тройно-отрицательного рака груди (TNBC)». Анналы онкологии. 30 (5): v853 – v854. Дои:10.1093 / annonc / mdz394.003.
  59. ^ Нгием (2016). «Блокада PD-1 пембролизумабом при запущенной карциноме из клеток Меркеля». N. Engl. J. Med. 374 (26): 2542–2552. Дои:10.1056 / NEJMoa1603702. ЧВК  4927341. PMID  27093365.
  60. ^ Ле Д. Т., Дарем Дж. Н., Смит К. Н. и др. (8 июня 2017 г.). «Дефицит несоответствия-репарации предсказывает ответ солидных опухолей на блокаду PD-1». Наука. 357 (6349): 409–413. Bibcode:2017Научный ... 357..409L. Дои:10.1126 / science.aan6733. ЧВК  5576142. PMID  28596308.
  61. ^ Номер клинического исследования NCT02752074 для «Фаза 3 исследования пембролизумаба + эпакадостата или плацебо у субъектов с неоперабельной или метастатической меланомой (Keynote-252 / ECHO-301)» на ClinicalTrials.gov

дальнейшее чтение

внешние ссылки